探討C型凝集素18參與肝臟纖維化及脂肪肝的角色

程奕

doi:10.6342/NTU201803746

山西大学，您好！

感谢采购，人社期刊库｜人社论文库，期间：2024/01/01~2024/12/31

感谢试用，科学期刊库｜科学论文库，期间：2024/10/20~2025/01/20

浏览高级检索

关闭
检索检索高级检索出版物检索
浏览期刊主题浏览核心期刊浏览期刊拼音浏览

关闭

查询符号(半角)	查询符号意义说明
空格	表示为「AND」两个查询词之交集
双引号 ( " " )	片语以双引号标示开始及结束，而且只寻找出现顺序相同的字词，例： " image process "
?	表示一个字母切截，输入两个?表两个字母，依此类推，例：输入「Appl?」，查得结果应为appl e , appl y … ( 常用于英文字查询 )
*	表示不限字母切截，由0~n. 例：输入「appl*」，查得结果应为appl e , appl es , appl y , appl ied , appl ication … ( 常用于英文字查询 )
AND、OR、NOT	布尔逻辑组合关键字，用来扩大或缩小查询范围的技巧。 (1) AND ：缩小查询范围 (2) OR ：扩大查询范围(3) NOT：排除不相关的范围

DOI 是数位物件识别码（ D igital O bject I dentifier ）的简称，
为物件在网路上的唯一识别码，可用于永久连结并引用目标物件。

使用DOI作为永久连结

每个DOI号前面加上「 http://dx.doi.org/ 」便成为永久网址。
如以DOI号为 10.5297/ser.1201.002 的文献为例，此文献的永久连结便是： http://dx.doi.org/ 10.5297/ser.1201.002 。
日后不论出版单位如何更动此文献位置，永久连结所指向的位置皆会即时更新，不再错失重要的研究。

引用含有DOI的文献

有DOI的文献在引用时皆应同时引用DOI。若使用APA、Chicago以外未规范DOI的引用格式，可引用DOI永久连结。

DOI可强化引用精确性、增强学术圈连结，并给予使用者跨平台的良好使用经验，目前在全世界已有超过五千万个对象申请DOI。如想对DOI的使用与概念有进一步了解，请参考（）。

书目管理工具

相关连结

问题回报

全文下载

探讨C型凝集素18参与肝脏纤维化及脂肪肝的角色

The roles of CLEC18 in liver fibrosis and steatohepatitis

程奕 , 硕士　　导师：林琬琬　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU201803746

C型凝集素18A ； C型凝集素18A-1 ；肝脏纤维化；脂肪肝； CLEC18A ； CLEC18A-1 ； liver fibrosis ； steatohepatitis ； HSC ； MCD ； HFD

0 个人觉得这篇文章赞

摘要 │ 参考文献 (96) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

C型凝集素18 (C-type lectin 18, CLEC18)是C型凝集素受体中的新型受体，并拥有结合醣类的C-type lectin-like domain (CTLD)及Sperm-coating protein (SCP)结构。一直到最近人类CLEC18A的研究才有了第一篇的报导出现。人类的CLEC18基因坐落在染色体的16q22位置中，且基因簇包含CLEC18A、CLEC18B及CLEC18C三种基因， CLEC18A-1 为一种常见的CLEC18A多样型，结构上CLEC18A共计有三个胺基酸与CLEC18A-1不同，分别是位在SCP 位置的Val118 → Ala118，Thr151 → Met151 及位在CTLD 区域的Ser339 → Arg339 。在人类CLEC18A广泛分布在各个器官，但与人类不同，老鼠基因只有CLEC18A，且只表现在大脑、心脏及肾脏。研究更发现Ser339 → Arg339的改变会导致CLEC18A/18A-1有不同的醣类结合能力。由於肝脏纤维化及脂肪肝为两种主要肝癌的前期病变，故我们利用hCLEC18A knock-in (KI)及hCLEC18A-1 KI的基因转殖小鼠作为工具，来研究CLEC18A/18A-1参与肝纤维化及脂肪肝的病理角色。在本论文的第一部份，我们发现在胆管结紮手术(bile duct ligation, BDL)後的CLEC18A KI及CLEC18A-1 KI小鼠，显着的比WT小鼠有较缓和的肝脏纤维化病理组织变化、较低的麸丙酮酸转胺脢(ALT)、麸草醋酸转胺脢(AST)、胆红素、胆固醇血清浓度及死亡率。除此之外，手术後的CLEC18A KI及CLEC18A-1 KI小鼠，-SMA、collagen 1A1、periostin、CTGF、vimentin、elastin及PDGFR等肝脏纤维化指标蛋白及其基因表现量也较WT小鼠少。除此之外，在人类肝脏星状细胞 (human hepatic stellate cells，LX2)使用小干扰RNA (small interfering RNA， siRNA)抑制CLEC18A的表现後，可以显着增加PDGF及TGF诱导的细胞活化及分化，包括细胞迁移及纤维化蛋白的表现。在第二部分，我们使用methionine and choline deficient (MCD)及高脂饲料（HFD）诱发脂肪肝的实验。在MCD实验中，只有 CLEC18A-1呈现较WT小鼠严重的脂肪肝病变。同时我们发现在控制组的CLEC18A-1 KI小鼠血清中，也表现较低的胆固醇、肝油三酯及低密度胆固醇。在喂食MCD後，，促进脂质形成的转录因子ChREBP及其调控的基因MTTP 在CLEC18A-1 KI小鼠的肝脏中有显着的增高;同时我们也发现内质网中两种促脂肪形成的酵素HMGCR及SOAT，在CLEC18A-1 KI的小鼠肝脏有较高的基因表现量。除此之外，在高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝实验中，我们也发现只有CLEC18A-1 KI小鼠发展出较严重的脂肪肝、胰岛素抗性及葡萄糖不耐的症状。同时促进脂质分解的转录因子PPAR在CLEC18A-1 KI小鼠肝脏的表现量也比WT及CLEC18A KI小鼠低。总的来说， CLEC18A 及CLEC18A-1对肝脏纤维化有保护性的角色，而这作用可能是透过抑制PDGF及TGF活化肝脏星状细胞而来;然而， CLEC18A-1似乎较 CLEC18A对脂肪肝的病程会有较不利的影响，产生较高的疾病严重程度。

并列摘要〈TOP〉

CLEC18 family is a novel polymorphic C-type lectin (CLEC) containing the conserved C-type lectin-like domain (CTLD) and the sperm-coating protein (SCP)/Tpx-1/Ag5/PR-1/Sc7 (TAPS) domain, also known as the cysteine-rich secretory proteins/antigen 5/pathogenesis-related 1 proteins (CAP) domain. In general, CTLD and SCP domain recognize glycans and lipids/sterols, respectively, and exert the ligand binding functions of CLRs. Human C-type lectin 18 (clec18) gene cluster contains clec18a, clec18b and clec18c three loci and is located in human chromosome 16q22. Structurally CLEC18A contains three amino acid residues distinct from CLEC18A-1: Val(118)→Ala(118) and Thr(151)→Met(151) in SCP domain and Ser(339)→Arg(339) in CTLD. Unlike human CLEC18A which is ubiquitously expressed, mouse CELC18A is only expressed in the brain, heart, and kidney. Until now the biological functions of CLEC18s are not investigated until a recent study demonstrated that the S339R339 mutation in CTLD leads to the differential binding affinities of CLEC18A/A-1 to various types of glycans. Since liver fibrosis and steatohepatitis are two major causes of the hepatocellular carcinoma development, here we used hCLEC18A knock-in (KI) and hCLEC18A-1 KI mice to evaluate the roles of CLEC18 in liver fibrosis and steatohepatitis. In the first part of this thesis, we applied the bile duct ligation (BDL) surgery to evaluate the roles of CLEC18A/18A-1 in liver fibrosis. We found that CLEC18A KI and CLEC18A-1 KI ameliorated BDL-induced liver fibrosis (i.e. collagen deposition and bile duct hyperplasia), clinical manifestation (i.e. increased serum levels of cholesterol, AST, ALT, and bilirubin), and mice death. In the liver lysates of operated mice, protein and/or gene expressions of fibrosis markers -SMA, collagen 1A1, periostin, CTGF, vimentin, elastin and PDGFR were alleviated in CLEC18A/18A-1 KI mice compared with WT mice. In addition, silence of the CLEC18A in human LX2 hepatic stellate cell (HSC) line resulted in more severe PDGF-BB- and TGF-induced HSC activation, including cell migration and fibrosis markers expressions. In the second part of this thesis, we utilized both methionine choline-deficient (MCD) and high fat diet (HFD) models to elucidate the roles of CLEC18A/18A-1 in hepatosteatosis. In normal diet situation, the CLEC18A-1 KI mice exhibited lower serum T-Cho, TG, and LDL level compared with WT mice. After the MCD treatment, CLEC18A-1 KI but not CLEC18A KI mice exhibited more severe MCD-induced fatty change score in liver. In addition, CLEC18A-1 KI induced higher expressions of lipogenic hepatic nuclear receptor ChREBP, its target gene MTTP and ER lipogenic enzymes HMGCR and SOAT. Except for the MCD treatment, CLEC18A-1 KI mice exhibited more severe microvascular fatty changes in livers after HFD treatment. Furthermore, increased insulin resistance and glucose intolerance as well as decreased expression of lipolytic PPAR gene expression in liver were found in CLEC18A-1 KI mice after HFD treatment. In conclusion, CLEC18A and CLEC18A-1 play protective roles in the progression of liver fibrosis, which might result from the inhibition of PDGF- and TGF-induced HSC activation. Nevertheless, CLEC18A-1 might also exhibit a more significant action than CLEC18A in the development of liver steatosis.

参考文献 ( 96 ) 〈TOP〉

Amigo L, Castro J, Miquel JF, Zanlungo S, Young S, Nervi F (2006) Inactivation of hepatic microsomal triglyceride transfer protein protects mice from diet-induced gallstones. Gastroenterology 131: 1870-8
Antoniades CG, Quaglia A, Taams LS, Mitry RR, Hussain M, Abeles R, Possamai LA, Bruce M, McPhail M, Starling C, Wagner B, Barnardo A, Pomplun S, Auzinger G, Bernal W, Heaton N, Vergani D, Thursz MR, Wendon J (2012) Source and characterization of hepatic macrophages in acetaminophen-induced acute liver failure in humans. Hepatology 56: 735-46
Argo CK, Caldwell SH (2009) Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 13: 511-31
Baghy K, Dezso K, Laszlo V, Fullar A, Peterfia B, Paku S, Nagy P, Schaff Z, Iozzo RV, Kovalszky I (2011) Ablation of the decorin gene enhances experimental hepatic fibrosis and impairs hepatic healing in mice. Lab Invest 91: 439-51
Bandsma RH, Prinsen BH, van Der Velden Mde S, Rake JP, Boer T, Smit GP, Reijngoud DJ, Kuipers F (2008) Increased de novo lipogenesis and delayed conversion of large VLDL into intermediate density lipoprotein particles contribute to hyperlipidemia in glycogen storage disease type 1a. Pediatr Res 63: 702-7

国际计量

〈TOP〉

E-mail ：

文章公开取用时，将寄通知信至您填写的信箱地址

E-mail ：

使用DOI作为永久连结

引用含有DOI的文献

DOI可强化引用精确性、增强学术圈连结，并给予使用者跨平台的良好使用经验，目前在全世界已有超过五千万个对象申请DOI。 如想对DOI的使用与概念有进一步了解，请参考 （ ） 。

DOI可强化引用精确性、增强学术圈连结，并给予使用者跨平台的良好使用经验，目前在全世界已有超过五千万个对象申请DOI。如想对DOI的使用与概念有进一步了解，请参考（）。