子宮內膜癌中CD103+ T細胞免疫調控的角色

朱凌慧

doi:10.6342/NTU202002884

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子宫内膜癌中CD103+ T细胞免疫调控的角色

The role of CD103+ T-cell mediated immune-regulation in human endometrial cancer

朱凌慧 , 硕士　　导师：许博钦　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU202002884

肿瘤内浸润淋巴球；子宫内膜癌； CD103 ； TGF-β ； tumor-infiltrating lymphocytes ； endometrial cancer ； CD103 ； TGF-β

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摘要 │ 参考文献 (73) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

目的: 肿瘤内浸润淋巴球(tumor infiltrating lymphocyte, TILs)一直被探讨是否影响癌症病患本身的免疫反应及疾病的预後，而T细胞在TIL中对肿瘤免疫监督与免疫逃脱上扮演重要的角色。子宫内膜癌(Endometrial cancer, EC) 细胞和TILS之间的相互作用，可能是一个有效的抗癌免疫反应的关键。
    在我们团队之前关於肿瘤内浸润淋巴球(tumor infiltrating lymphocyte, TILs)的研究中，发现CD8+ T淋巴球中CD69, CD152及CD103有高度表现。CD103 属於αEβ7 integrin中的α subunit，在一些免疫细胞上均发现它的存在。到目前为止，关於CD103+ T细胞在毒杀肿瘤方面扮演的角色及相关的免疫反应仍不清楚。在本次研究中，我们将探讨人类子宫内膜癌中的CD103+ T细胞在其上细胞表面标记的表现，及免疫的功能。
方法: 我们共计从37位接受手术的子宫内膜癌病人检体中，取下新鲜肿瘤组织，并分离出肿瘤内浸润淋巴球(tumor infiltrating lymphocyte, TILs)，再利用流式细胞仪分析，进一步分析CD103+ T细胞上的表面标记(phenotype)的表现，及胞内细胞激素(cytokines)的含量表现。另外，我们藉由同种抗原(alloantigen)及TGF-β，成功刺激CD8+ T细胞表面表现CD103，并同时分析其细胞表面之活化相关之标记(activation marker)，及记忆相关之标记(memory marker)。
结果: 在肿瘤浸润淋巴球中，CD103+ T细胞有高达83.7%亦表现CD8，与我们之前的研究相互呼应，并有83.5%的CD103+ T细胞表现CD69，反映出一个CD69+CD103+的重要T细胞族群---组织定居记忆性T细胞(Tissue-resident memory T cells)。另外，在记忆相关之标记(memory marker)探讨中，CD103+ T细胞具有高度CD45RO表现(表现比例80.7%)，及低度CD62L(表现比例25.2%)和CCR7(表现比例18.5%)的表现，符合效应T细胞之特徵。在细胞激素分析实验中，相较於CD103- T细胞，我们发现CD103+ T细胞含有显着较多的细胞毒杀激素(cytotoxic cytokines)，即perforin (表现比例CD103+ T细胞为60%, CD103- T 细胞为1.7%，p=0.03)和granzyme B (表现比例CD103+ T细胞为69.2%, CD103- T 细胞为18.0%，p=0.02)。另外，有46.7%的CD103+ T细胞表现了FoxP3，此群FoxP3+CD103+细胞可能为较多的抗发炎细胞激素IL-10 (21.4% vs. 1.7%，p=0.03)及TGF-β (49.1% vs. 19.0%, p=0.01)之来源。在CD103+ T细胞上也发现免疫检查点标记(immune checkpoint markers)，包括CD152，GITR及LAG-3的高度表现。在CD8+ T细胞经过同种抗原(alloantigen)及TGF-β刺激後，其表面CD103及FoxP3的表现有显着上升。在肿瘤内浸润淋巴球中，有较高度表现CD103的病人族群，有较好的无复发存活率。 
结论: 在子宫内膜癌的肿瘤内浸润淋巴球中，有相当大部分的CD3+CD103+ T 细胞属於组织定居记忆性T细胞(Tissue-resident memory T cells)。藉由同种抗原(alloantigen)及TGF-β刺激实验，合理说明了在TGF-β含量丰富的肿瘤微环境(tumor microenvironment)下，组织定居记忆性T细胞之表面标记的产生。未来可期待的是，有高度CD3+CD103+ T细胞含量的子宫内膜癌中，针对CD8+FoxP3+调节T细胞(regulatory T cells)或免疫检查点标记(immune checkpoint markers)进行调控，或许可成为治疗的方向，并增加病人存活率。

并列摘要〈TOP〉

Purpose: In our previous studies, we found that CD8+ T cells derived from human tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) expressed elevated levels of CD69, CD152, and CD103. The CD103 is a cluster of epitopes in the E region of the α subunit as a member of the integrin family αEβ7, and is expressed in several immune cell types. So far, the role of the most enigmatic integrin, αE(CD103) β7 in cytotoxic lymphocyte (CTL)-mediated killing and antitumor immune response remains poorly understood. In the present study, we will explore the phenotypic and functional characteristics of CD103+ TILs in human endometrial cancer (EC).
Methods: TILs were isolated from freshly excised surgical tumor specimen in a cohort of 37 endometrial cancer patients. The phenotypic expressions and intracellular cytokines staining of CD103+ TILs were analyzed by flow cytometry. The kinetic phenotypic expressions of activation and memory markers on CD8+ T cells were further analyzed through alloantigen CD103 induction.
Results: 83.7% and 83.5% of CD3+CD103+ T cells in TILs derived from human EC highly expressed CD8 and CD69, which is compatible with the phenotype of tissue-resident memory (TRM) T cells. The expression ratio of memory T cells markers including CD45RO (mean 80.7%), CD62L (mean 62.6%), and CCR7 (mean 18.7%) is compatible with the characteristics of effector memory T cells. The CD3+CD103+ T cells expressed significant elevated intracellular perforin and granzyme B. 46.7% of FoxP3+ T cells were identified in these CD3+CD103+ T cells with elevated intracellular cytokines of IL-10 and TGF-β. The immune checkpoint markers including CD152, GITR and LAG-3 were highly expressed on CD3+CD103+ TILs. Up-regulation of CD103 and FoxP3 on CD8+ T cells can be induced through in vitro kinetic alloantigen and TGF-β stimulation. Furthermore, High percentage of CD3+CD103+ T cells in TILs was correlated with a better survival for patients through 5-year survival analysis. (high CD103+ group vs. low CD103+ group, p=0.183)
Conclusions: Significant proportion of the CD3+CD103+ TILs derived human EC expressed the markers of TRM cells. Kinetic alloantigen and TGF-β stimulation illustrated the plausible phenotypical expression of TRM under TGF-β abundant tumor microenvironment. The high percentage of CD3+CD103+ T cells in TIL with immune-modulation of CD8+FoxP3+ Tregs and immune checkpoint receptors CD152, GITR or LAG-3 can be relevant to a better clinical survival in EC.

参考文献 ( 73 ) 〈TOP〉

Ademmer, K., M. Ebert, F. Muller-Ostermeyer, H. Friess, M. W. Buchler, W. Schubert P. Malfertheiner (1998) Effector T lymphocyte subsets in human pancreatic cancer: detection of CD8+CD18+ cells and CD8+CD103+ cells by multi-epitope imaging. Clin Exp Immunol, 112, 21-6.
Agace, W. W., J. M. Higgins, B. Sadasivan, M. B. Brenner C. M. Parker (2000) T-lymphocyte-epithelial-cell interactions: integrin alpha(E)(CD103)beta(7), LEEP-CAM and chemokines. Curr Opin Cell Biol, 12, 563-8.
Annacker, O., J. L. Coombes, V. Malmstrom, H. H. Uhlig, T. Bourne, B. Johansson-Lindbom, W. W. Agace, C. M. Parker F. Powrie (2005) Essential role for CD103 in the T cell-mediated regulation of experimental colitis. J Exp Med, 202, 1051-61.
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Boddupalli, C. S., N. Bar, K. Kadaveru, M. Krauthammer, N. Pornputtapong, Z. Mai, S. Ariyan, D. Narayan, H. Kluger, Y. Deng, R. Verma, R. Das, A. Bacchiocchi, R. Halaban, M. Sznol, M. V. Dhodapkar K. M. Dhodapkar (2016) Interlesional diversity of T cell receptors in melanoma with immune checkpoints enriched in tissue-resident memory T cells. JCI Insight, 1, e88955.

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