中孔洞奈米矽材於轉染基因上的應用

張仁瑄

doi:10.6342/NTU201800011

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中孔洞奈米矽材於转染基因上的应用

Non-Viral Gene Delivery by Mesoporous Silica Nanoparticles

张仁瑄 , 博士　　导师：牟中原　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU201800011

中孔洞奈米矽材；基因转染；诱导型多功能干细胞；多巴胺神经；睡美人转位子；门冬?胺? ；肺腺癌细胞； mesoporous silica nanoparticles ； gene delivery ； induced pluripotent stem cells ； dopaminergic neurons ； Sleeping beauty transposon ； asparaginase ； human adenocarcinoma cells

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摘要 │ 参考文献 (124) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

基因转染，指的是将外源基因插入特定细胞，藉由基因重组的方式让细胞能够朝着特定方向发展，或是能够应用至基因治疗。神经再生是被广泛讨论的议题，缘由是神经细胞一但受损，其自癒能力差，容易造成永久性伤害，如阿兹海默症、帕金森氏症等。因此，近几年来研究学者於再生医学的领域不断在探讨神经分化的相关研究，并且引入基因治疗。提及基因治疗，过去较广泛使用病毒载体来进行基因转染，进而让细胞能表达特定基因，也进一步研究此特定基因後续影响的机制。也有不少研究，透过转染基因至干细胞中，促进干细胞分化成特定功能性细胞。然而，病毒载体转染基因虽已商业化，但仍有潜在风险，例如：基因随机插入细胞染色体而造成基因突变、细胞癌化等，因此後来研究学者致力於开发非病毒载体，希望能将非病毒载体提升转染基因的效率，进一步广泛应用於临床实验。本论文中共分三个主题，第一、二部分则是与神经分化相关的研究。然而短暂 (transient) 表现的质粒 (plasmid) 携带基因进入细胞中，其效果有限，甚至必须做连续转染 (serial transfection) 来增强基因转殖效率。因此在本论文中第三部分我们引入转位子 (transposon) 质粒，透过中孔洞奈米矽材将基因送入细胞，达到永久表现、甚至将细胞做成新的细胞克隆 (cell clones)。我们将此技术应用在肺癌细胞，希望能够让门冬酰胺酶 (asparaginase) 基因於癌细胞中表现、进一步能够造成癌细胞凋亡，作为饥饿治疗。
以下是本论文的三个主题：
(1)	透过中孔洞奈米矽材作为非病毒基因载体，转染中枢神经重要基因 Nurr1 (Nuclear receptor related-1) 於诱导性多能性干细胞 (induced pluripotent stem cells, 简称为 iPSCs)，促进 iPSCs分化为多巴胺功能性神经细胞 (dopaminergic neurons)
(2)	透过中孔洞奈米矽材作为非病毒基因载体，同时转染三种不同关键基因 Ascl1 (Achaete-scute homolog 1), Brn2 (POU domain transcription factor) 及 Myt1l (Myelin Transcription Factor 1 Like)，以及携带一促进神经分化小分子 (Isoxazole 9, ISX-9) 将老鼠体细胞直接分化为多巴胺神经细胞
(3)	结合睡美人转位子 (Sleeping Beauty transposon) 及中孔洞奈米矽材作为非病毒基因载体，应用於肺癌细胞的饥饿治疗
以上三个主题分别於本论文中的第三、四及第五章。本论文第一章中分成两部分：第一部分介绍病毒及非病毒载体作为基因疗法的作用机制及相关背景，第二部分则概述中孔洞奈米矽材的历史及合成方法。论文中第二章则分享实验方法，包含中孔洞奈米矽材的合成监定、细胞实验以及後续分析方法。最後一章则总结所有工作，以及分享本论文的成果对於未来能够持续发展的研究。

并列摘要〈TOP〉

Gene delivery is a method of introducing the foreign genomic materials into the specific cells to carry out the gene therapy. Neural regeneration is an essential issue, because the neurons are difficult to repair after injury. The nonviral-based vehicles were needed for gene delivery, to avoid the integration effect of the chromosome, gene mutagenesis and immune issues associated with the viral vehicles. In my first research topic, mesoporous silica nanoparticles (MSNs) were used in the DNA delivery and co-delivery with siRNA for differentiation of dopaminergic neurons from induced pluripotent stem cells (iPSCs). In the second research topic, the MSNs were utilized to deliver three different genes and a small molecule for direct conversion of dopaminergic neurons from mouse fibroblasts. The results showed that MSNs as an efficient, minimally cytotoxicity and effective non-viral carriers for gene delivery, and MSNs had great potential in cell-oriented therapeutic applications. In the third research topic, we first combine the Sleeping Beauty transposon plasmid and MSNs for the delivery of asparaginase (ASN) gene into the cancer cells to prolong the ASN gene expression in the lung cancer cells. In addition, the stable cell clones could be successfully generated by the treatment of puromycin, and the ASN was expressed in the cells after doxycycline was added.
There are six chapters in this thesis:
Chapter 1: to give an introduction of gene therapy and the background of non-viral based nanoparticles, including mesoporous silica nanoparticles
Chapter 2: the experimental section of nanoparticles synthesis, in vitro studies of plasmid release and cell-associated experiments
Chapter 3: dual delivery of siRNA and plasmid DNA using mesoporous silica nanoparticles to differentiate induced pluripotent stem cells into dopaminergic neurons
Chapter 4: generation of functional dopaminergic neurons from reprogramming fibroblasts by nonviral-based mesoporous silica nanoparticles
Chapter 5: Sleeping Beauty transposon-mediated asparaginase gene delivery by a nanoparticle platform
Chapter 6: summary and the perspective of my studies.

参考文献 ( 124 ) 〈TOP〉

1. K. Takahashi and S. Yamanaka, Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors, Cell, 2006, 126, 663-676
连结：
2. K. Takahashi, K. Tanabe, M. Ohnuki, M. Narita, T. Ichisaka, K. Tomoda and S. Yamanaka, Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell, 2007, 131, 861–872.
连结：
3. D. Cyranoski, Stem cells cruise to clinic, Nature, 2013, 494, 413.
连结：
4. M. Stadtfeld and K. Hochedlinger, Induced pluripotency: history, mechanisms, and applications, Genes Dev., 2010, 24, 2239-2263.
连结：
5. S. Yamanaka, A Fresh Look at iPS Cells, Cell 2009, 137, 13-17.
连结：

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