陰電性低密度脂蛋白對巨噬細胞極化的影響：LOX-1 扮演的關鍵角色

周元浚

doi:10.6342/NTU201800408

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阴电性低密度脂蛋白对巨噬细胞极化的影响：LOX-1 扮演的关键角色

Effects of electronegative-LDL on polarization of macrophages: A crucial role for LOX-1

周元浚 , 硕士　　导师：吕绍俊　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU201800408

代谢性疾病；巨噬细胞；发炎反应；极化；阴电性低密度脂蛋白；类凝集素氧化低密度脂蛋白受器-1 ； Metabolic disease ； Macrophages ； Inflammation ； Polarization ； LDL(-) ； LOX-1

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摘要 │ 参考文献 (320) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

肥胖问题随着经济繁荣与饮食型态改变而日益严重，甚至演变成全球性的健康问题──肥胖患者属於代谢症候群的高危险族群，容易罹患如动脉粥状硬化与非酒精性脂肪肝炎等代谢性疾病，并并发心血管疾病的发生，对健康的风险极大，一般认为巨噬细胞在这些慢性疾病扮演关键角色。 
    巨噬细胞其功能具可塑性，称为极化(polarization)，会随着免疫环境的不同而变为典型(M1)或是选择型(M2)。一般认为，在许多慢性的发炎疾病中巨噬细胞会极化为促发炎的 M1 型并引起发炎；相反的，M2 型巨噬细胞则是抵消 M1 型引起之发炎反应，有减缓发炎与修复组织的作用。过去有文献指出肥胖患者中巨噬细胞极化为 M1 型的较多，并引起胰岛素抗性的产生。此外，在动脉粥状硬化病患的斑块切片中，病情较轻微且损伤较小的区域主要是 M2 分布，M1  则是分布在病情严重且主要损伤的区域。而在肝损伤较轻微的肥胖病患的肝组织中，相较於严重者其组织 mRNA 表现是以 M2 为主，同时在组织切片中观察到较多的 M1 细胞自噬的情形。然而是何种因子在这些疾病中诱导了巨噬细胞之极化，目前则是尚不清楚。在先前实验室学长的研究结果指出自 STEMI 病人分离之阴电性低密度脂蛋白(LDL(-))会刺激巨噬细胞分泌 IL-1β；此外，从喂食 high fat-high cholesterol 饲料的黄金仓鼠分离之 LDL(-)亦会刺激大鼠肝脏 Kupffer cell 分泌 TNF-α 引起发炎反应，显示 LDL(-)引起发炎因子生成，可能与巨噬细胞极化有关。我的实验目的即是要探讨 LDL(-)是否引起巨噬细胞之极化与其可能透过的途径为何。 
    以高脂高胆固醇饲料喂食纽西兰白兔，由其血浆中分离得到 LDL(-)。再将LDL(-)加到 THP-1 细胞培养液中，再分析 M1 与 M2 细胞的标记基因的表现。实验结果发现，LDL(-)会显着促进巨噬细胞中发炎相关基因 mRNA 表现和蛋白质分泌，并且表面标记分析亦可见明显的 M1 讯号，但是在 nLDL 却只有增加些微的表现，甚至表面标记分析结果与对照的细胞无异；而 M2 相关的基因表现、蛋白质分泌与表面标记讯号则是没有因 nLDL 或 LDL(-)诱导而有显着的提升。由於 LDL(-)会诱导清道夫受体 LOX-1 显着表现并较其他受体的表现突出，我们利用 shRNA knockdown 的方法抑制 LOX-1 表现并观察 LDL(-)对其极化的诱导情形。研究结果显示，LDL(-)诱导的发炎激素分泌会在 LOX-1 knockdown 的细胞中显着减少，M1标记的讯号也是降低至与未处理的细胞相同；而 LOX-1 knockdown 之後巨噬细胞M2 标记 CD206 则是没有明显的变化。 
    综合以上，我们的实验结果显示 LDL(-)在人类单核球细胞分化而成的巨噬细胞中主要是透过清道夫受体 LOX-1 诱导巨噬细胞极化为促发炎之 M1 型，而过程可能是透过 NF-κB 等讯息传递途径。对於 LDL(-)诱导的巨噬细胞极化，LOX-1 在其中扮演了关键角色，也提供了 LDL(-)、LOX-1 与代谢性疾病的发展的另一层关联。

并列摘要〈TOP〉

Obesity has been a health problem worldwide because of economic prosperity and changing of diet preference, and has become a serious epidemic nowadays. Morbidly obese  people usually suffer from metabolic syndromes, which are linked to diabetes mellitus, atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and complicates with cardiovascular diseases, such as myocardial infarction. It is generally believed that macrophages play a central role in the formation of these metabolic diseases. 
  Macrophages possess a functional plasticity known as polarization which is driven by their immunological microenvironment. The spectrum of macrophages activation and polarization can be classified into two extreme states: classically activated (M1) phenotype and alternatively activated (M2) phenotype. In general, M1  macrophages promote inflammation in a variety of chronic inflammatory diseases; and M2 macrophages counterbalance the effect, promoting inflammation resolution and tissue 
repair. Results of several studies indicate that insulin resistance in morbidly obesity patients is associated with M1 macrophages, and in human atherosclerotic lesions, immunohistochemical analysis shows M2 macrophages are localized to more stable locations within asymptomatic plaques, while M1 macrophages accumulate in developed lipid core and diseased portion of the symptomatic plaques. Furthermore, hepatic M2 marker mRNA expression is higher and M1 Kupffer cell apoptosis is promoted by M2 counterparts in liver biopsies of morbidly obese patients with limited hepatic injury. These results  suggest that polarization plays an important role in the progression of the metabolic diseases. However, what factor induces the polarization is unknown. 
  In this study, we investigated if electronegative LDL (LDL(-)) is able to induce macrophage polarization and the underlying mechanism. Based on our  previous data, LDL(-) from STEMI patients can induce IL-1β secretion in THP-1 macrophages and LDL(-) from Mesocricetus auratus fed with an high fat- high cholesterol diet induced 
TNF-α secretion in rat Kupffer cell. The results suggest LDL(-) may modulate polarization of macrophages.   
  In this study, LDL(-) is isolated from plasma of high-fat/high-cholesterol diet fed rabbit. And then added to the THP-1 cells which were treated with PMA for 2 days. The results show that LDL(-) significantly provoke mRNA expressions and cytokine secretions of pro-inflammatory genes, and M1 surface marker, CD86; while nLDL exert 
much lower effects. However, levels of mRNA and protein of M2-related genes, and the levels of M2 surface markers  were not significantly induced by nLDL or LDL(-). 
  Besides M1 markers, LDL(-) also induced higher expression level of LOX-1 than other receptors. Using LOX-1  knockdown THP-1 cells, our results demonstrated that LDL(-)-induced secretions of pro-inflammatory cytokines were remarkably decreased, and LDL(-)-induced CD86 up-regulation was almost abolished demonstrated by flow cytometry and immunofluorescence assays. In parallel, M2 marker CD206 was not induced in LOX-1 knockdown cells. 
  Taken together, our results show that  LDL(-) induces macrophages polarize into pro-inflammatory M1 type in THP-1 cells and LOX-1 serves a crucial role in LDL(-)-induced polarization of macrophages. These results suggest that pharmacological interventions targeting LOX-1 may be a relevant strategy to polarization-related chronic inflammatory diseases.

参考文献 ( 320 ) 〈TOP〉

Anstee, Q.M., Targher, G., and Day, C.P. (2013). Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10, 330-344.
连结：
Bancells, C., Canals, F., Benitez, S., Colome, N., Julve, J., Ordonez-Llanos, J., and Sanchez-Quesada, J.L. (2010). Proteomic analysis of electronegative low-density lipoprotein. J Lipid Res 51, 3508-3515.
连结：
Benitez, S., Bancells, C., Ordonez-Llanos, J., and Sanchez-Quesada, J.L. (2007). Pro-inflammatory action of LDL(-) on mononuclear cells is counteracted by increased IL10 production. Biochim Biophys Acta 1771, 613-622.
连结：
Trapping of oxidized LDL in lysosomes of Kupffer cells is a trigger for hepatic inflammation. Liver Int 33, 1056-1061.
连结：
Browning, J.D., and Horton, J.D. (2004). Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest 114, 147-152.
连结：

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