神經胜肽 S 在壓力誘發小鼠古柯鹼癮頭之角色

周昱仙

doi:10.6342/NTU201703751

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神经胜肽 S 在压力诱发小鼠古柯硷瘾头之角色

The role of neuropeptide S in stress-induced cocaine relapse in mice

周昱仙 , 硕士　　导师：邱丽珠　　

英文 DOI： 10.6342/NTU201703751

神经胜肽S ；古柯硷；成瘾；复发；压力； Neuropeptide S ； cocaine ； addiction ； relapse ； stress

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摘要 │ 参考文献 (49) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

神经胜肽S (neuropeptide S)是由20个胺基酸所构成的胺基酸链，他所标的之受体为神经胜肽S受体 (neuropeptide S receptor, NPSR)。在小鼠大脑分布上，神经胜肽S的神经元主要分布在蓝斑核周围 (peri-locus coeruleus, peri-LC)和臂旁核(lateral parabrachial nucleus, PBN)当中。先前的研究已经指出，神经胜肽S和食慾素 (orexins)具备有类似的生理以及病理表现，其中便包括压力引起的药物回馈作用。已知结果如下：首先、压力可以活化蓝斑核周围以及臂旁核当中的神经胜肽S神经元，并活化侧下视丘 (lateral hypothalamus, LH)中的食慾素神经元；第二、透过侧下视丘内注射神经胜肽S可活化食慾素神经元，并会引起求药行为的产生；第三、在腹侧背盖区 (ventral tegmental area, VTA)当中，活化突触後食慾素第一型受体 (orexin 1 receptor, OX1R)，会使磷脂酶C (PLC)和甘油二酯脂肪酶 (DAGL)使突触後产生2-arachydonoylglycerol (2-AG) 。2-AG这类内生性大麻酯再逆行回突触前激活内生性大麻酯受体 (cannabinoid 1 receptor ,CB1R)抑制GABA释放，逐步可活化古柯硷毒瘾复发；第四、在VTA内注射食慾素A，进而活化上述OX1R-PLC-DAGL-2-AG-CB1R传讯，使多巴胺型神经元活性上升触发毒瘾复发的行为。基於上述研究结果，我们假设神经胜肽S和压力皆会透过内生性食慾素以及内生性大麻酯来带起类似的机制，进而引起古柯硷的毒瘾复发。为了证实这个假说，在我们的实验当中我们使用了场地制约性偏好测试(conditioned place preference，CPP)来进行古柯硷渴望程度的测试。小鼠会先进行连续三天的古柯硷制约训练，接着再进行连续三天的强制戒断训练，之後我们给予小鼠三十分钟的束缚性压力，藉以引起古柯硷毒瘾的复发。在实验结果中，我们使用一个选择性神经胜肽S受体的拮抗剂─SHA 68，透过腹腔注射给予50 mg/kg，可以有效预防压力引起的古柯硷毒瘾复发。此外，我们透过侧脑室给予1 nmol的神经胜肽S可以在强制戒断後的小鼠身上看到毒瘾复发的现象，而这个现象同时也可以被选择性食慾素第一型受体拮抗剂以及内生性大麻酯受体拮抗剂透过腹腔注射方式给予并抑制。透过酵素免疫分析法，我们发现透过侧脑室给予1 nmol的神经胜肽S明显的提升腹侧背盖区中食慾素Ａ的含量，同时我们也发现若在给予神经胜肽S之前先给予SHA 68可以预防此现象发生。最後，透过免疫萤光染色的结果显示，侧脑室外给予1 nmol的神经胜肽S可以显着的增加在侧下视丘，同时表现双染c-Fos和食慾素A蛋白质的神经细胞表现密度。
    总结，透过压力，蓝斑核周围和臂旁核会释放神经胜肽S来活化侧下视丘中的食慾素神经元，并释放食慾素。而食慾素则会在腹侧背盖区中活化食慾素第一型受体，引起由内生性大麻酯所带来的去抑制机制，进而引起古柯硷毒瘾的求药行为。如此，食慾素便是活化OX1R-PLC-DAGL-2-AG-CB1R传讯，降低了周围抑制性突触所能释放之GABA，使多巴胺型神经元活性上升而触发毒瘾复发的行为。

并列摘要〈TOP〉

Neuropeptide S is a 20 amino-acid peptide identified as the endogenous ligand for the Neuropeptide S receptor (NPSR). In mice, NPS-containing neurons are localized in the peri-locus coeruleus (LC) and the parabrachial nucleus (PBN). Previous studies have demonstrated that NPS shares several similar pathophysiological roles as orexins, including stress-induced drug reward. First, stress can activate the NPS-containing neurons in the peri-LC and the PBN, and the orexin neurons in the lateral hypothalamic (LH). Second, intra-LH microinjection of NPS activates orexin neurons, and orexin neuron activation is associated with drug seeking. Third, activating postsynaptic orexin 1 receptors (OX1Rs), a family of Gq-protein coupled receptors, on VTA dopamine neurons leads to phospholipase (PLC) activation and generating diacylglycerol (DAG) that is converted into 2-arachidonoylglycerol (2-AG) by the DAG lipase (DAGL) inside the postsynaptic neuron. The generated 2-AG, an endocannabinoid, travels retrogradely across the synapse to inhibit GABA release by activating presynaptic CB1 receptors (CB1Rs), a disinhibition phenomenon. Fourth, intra-VTA microinjection of orexin A reinstated cocaine relapse via the OX1R-PLC-DAGL-2-AG-CB1R cascade-mediated dopaminergic disinhibition in the VTA. Based on previous study, we proposed that NPS and stress share a similar mechanism that involves endogenous orexin and endocannabinoid systems in inducing cocaine relapse. In order to validate the hypothesis, we use the conditioned place preference (CPP) to measure the cocaine craving of mice. Mice were trained to induced cocaine CPP by a 3-day bias-cocaine CPP training, and then to develop extinction by a 3 day-forced pairing with saline injections. Then a 30-min restraint stress was used to reinstate cocaine CPP in extinguished animals. We found that SHA 68 (50 mg/kg, i.p.), a selective NPSR antagonist, prevented the reinstatement of cocaine CPP. Besides, i.c.v. injection of NPS (1 nmol) induced the reinstatement of cocaine CPP in extinguished mice, and this effect was blocked by selective OX1R and CB1R antagonists, respectively. Through ELISA, we found that i.c.v. injection of NPS (1 nmol) significantly elevated the orexin A level in the VTA, and this effect was prevented by SHA 68. Finally, the immunofluorescence staining showed that , i.c.v. injection of NPS (1 nmol) significantly increased the density of the presence for double labelling to c-Fos and orexin A in the LH.
    During stress, NPS is released from the PBN or/and peri-LC in mice, to activate LH orexin neurons, releasing orexins. The released orexins may reinstate extinguished cocaine-seeking behavior via a disinhibition mechanism mediated by endocannabinoids generated after activation of the OX1R in the VTA. That is, orexins activate OX1R-PLC-DAGL-2-AG-CB1R signaling cascade, then inhibit GABA releasing. The inhibition of GABAergic synaptic neurotransmission onto dopaminergic neurons in the VTA results in activation of the mesolimbic dopaminergic circuitry, leading to relapse.

参考文献 ( 49 ) 〈TOP〉

Adori, C., S. Barde, N. Bogdanovic, M. Uhlen, R. R. Reinscheid, G. G. Kovacs, and T. Hokfelt. 2015. 'Neuropeptide S- and Neuropeptide S receptor-expressing neuron populations in the human pons', Frontiers in Neuroanatomy, 9: 126.
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