第三型突觸連結蛋白的鈣離子結合能力調控模式化自發性放電現象和視覺網路發育

舒玟綺

doi:10.6342/NTU201601240

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第三型突触连结蛋白的钙离子结合能力调控模式化自发性放电现象和视觉网路发育

Calcium binding to Synaptotagmin III regulates patterned spontaneous activity and visual circuit development

舒玟绮 , 硕士　　导师：王致恬　　

英文 DOI： 10.6342/NTU201601240

突触连结蛋白三；第二期视网膜波；麸胺酸释放；双眼隔离现；钙离子即时影像技术；活体电穿孔技术； Synaptotagmin III ； Stage II retinal waves ； Glutamate release ； Eye-specific segregation ； Calcium imaging ； In vivo electroporation

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摘要 │ 参考文献 (68) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

视觉网路发育的过程中，视网膜上的神经细胞会出现大规模、有规律性的自发性放电现象，称为视网膜波。过去的研究显示，第二期视网膜波对於完成视网膜至脑部的投射非常重要，这个时期的视网膜波由星状无轴突细胞(Starburst amacrine cells; SACs)释放乙醯胆硷及-氨基丁酸(GABA)至视网膜节细胞(Retinal ganglion cells; RGCs)，RGCs会进而产生神经冲动并传递至脑部不同的投射区，其中研究较透彻的为背外侧膝状体(dorsal-lateral geniculate nucleus; dLGN)，会有特殊的两眼投射显着分离现象(eye-specific segregation)。以大鼠来说，第二期视网膜波发生於仔鼠出生当天至出生後第九天，其中最重要的时期约在出生後第四至第八天，在此时期中没有神经传递或者神经传递讯号较弱的神经末梢会被修剪，使讯号能够集中投射且与脑部的神经元有较紧密的结合。目前普遍认为视网膜的时空传播特性是完成正确投射的线索，例如视网膜波的频率、多少细胞一起参与或一次的自发性放电有多少电流的涌入……等。虽然我们尚不了解视网膜波与正确投射的形成是由那些传播特性所调控，但之前发现只要此时期的波有部分特性的改变，就容易改变视神经投射区的分离现象。
	在我们实验室过去的研究中发现第三型突触连结蛋白(Synaptotagmin III; Syt III)，会於仔鼠出生後第四至六天大量表现於RGCs，除此之外，Syt III也会表现於SACs中。Syt III是属於Syt家族中的一员，它们大多被发现在神经细胞中，并扮演着接收钙离子引发胞吐作用的角色。因为Syt III与释放神经传导物质相关，在此篇研究中我们利用过量表现Syt III或其突变株以及纪录视网膜波同步的钙离子动态变化，探讨Syt III在视网膜波中所可能扮演的角色。首先，我们将正常的Syt III与降低钙离子接收能力的Syt III 突变株(Syt III-C2AB*)过量表现於SACs或RGCs中，观察其视网膜波是否有时空特性的改变。结果显示，不管是在SACs或是RGCs中，过量表现Syt III-C2AB*与Syt III的组别相比，其视网膜波的频率会下降；除此之外，RGCs中，Syt III也会降低邻近细胞一起参与视网膜波的同步性 (亦即降低空间传递范围)。根据此研究我们得知，Syt III会透过与钙离子的结合调控视网膜波的传递。
因为Syt III会在RGCs中影响模式化放电现象的空间传播特性，我们藉由文献与相关研究推论Syt III在RGCs中可能藉由释放麸氨酸(glutamate)影响SACs，进而调控视网膜波的传播。因此，我们在视网膜波的纪录中加入离子型麸氨酸受器拮抗剂(ionotropic glutamate receptor antagonists, iGluR antagonists)，发现Syt III过量表现於RGCs中所造成视网膜波频率增加的效应会被抑制，因而得知Syt III在RGCs中能藉由glutamate的释放增加视网膜波的频率。最後，为了探讨Syt III在RGCs中，若表现於视网膜发育的关键时期对视神经投射的影响，我们设计了在活体内表现外源性DNA的方式，配合追踪染剂的使用，发现Syt III若表现於单一眼，同侧dLGN的分离现象会显着下降。因此，我们发现Syt III表现於RGCs可调控第二期视网膜波的传递，并进而影响同侧脑区的投射。

并列摘要〈TOP〉

Patterned spontaneous activity in developing retina, termed retinal waves, appears during the critical period of visual circuit refinement. Stage II retinal waves, critical for establishing the eye-specific segregation of retinogeniculate and retinocollicular projections, are mediated by neurotransmitter release from starburst amacrine cells (SACs) via Ca2+-dependent exocytosis, affecting neighboring SACs and retinal ganglion cells (RGCs). We previously found that the expression of synaptotagmin III (Syt III), a Ca2+ sensor protein in vesicle release, is upregulated in rat RGCs and optic nerves during P4-P6 (P4-P8 in rodents as the critical period for eye-specific segregation). Moreover, Syt III regulates the kinetics of Ca2+-dependent exocytosis through Ca2+ binding to the C2A and C2B domains. However, how and why Ca2+ binding to Syt III regulates stage II waves remain unknown. In this study, we overexpressed Syt III or Syt III-C2AB* (a mutant harboring the abolished Ca2+-binding sites) in SACs or RGCs by the cell-type specific promoters, and further performed live Ca2+ imaging to measure the subsequent changes on wave properties. First, we found that overexpressing Syt III-C2AB* in SACs decreased the wave frequency compared to Syt III. Moreover, in neonatal RGCs, Syt III dramatically increased the frequency and decreased the spatial correlation of retinal waves, but Syt III-C2AB* did not. These results suggest that Syt III in SACs or RGCs can regulate the kinetics of retinal waves through Ca2+ binding to its C2AB domains. However, Syt III in RGCs plays a relatively profound role in wave regulation compared to Syt III in SACs. Previous studies showed that RGCs are the source of glutamate release in developing retinas. To further investigate how Syt III in RGCs modulates stage-II waves, we applied ionotropic glutamate receptor antagonists and found that the frequency of wave-associated Ca2+ transients was decreased to the same level in retinas overexpressing control, Syt III, or Syt III-C2AB*. Therefore, Syt III in developing RGCs can promote glutamatergic transmission between RGCs and SACs, thus affecting the wave properties. Finally, by using in vivo electroporation, we transfected P3 rat RGCs with Syt III and found the aberrant pattern in ipsilateral retinogeniculate projections. Together, our results suggest that Syt III in developing RGCs plays an important role in regulating patterned spontaneous activity and visual circuit development during a critical development period.

参考文献 ( 68 ) 〈TOP〉

Ackman, J.B., Burbridge, T.J., and Crair, M.C. (2012). Retinal waves coordinate patterned activity throughout the developing visual system. Nature 490, 219-225.
连结：
Badea, T.C., and Nathans, J. (2011). Morphologies of mouse retinal ganglion cells expressing transcription factors Brn3a, Brn3b, and Brn3c: analysis of wild type and mutant cells using genetically-directed sparse labeling. Vision research 51, 269-279.
连结：
Bai, J., Wang, C.T., Richards, D.A., Jackson, M.B., and Chapman, E.R. (2004). Fusion pore dynamics are regulated by synaptotagmin*t-SNARE interactions. Neuron 41, 929-942.
连结：
Bansal, A., Singer, J.H., Hwang, B.J., Xu, W., Beaudet, A., and Feller, M.B. (2000). Mice lacking specific nicotinic acetylcholine receptor subunits exhibit dramatically altered spontaneous activity patterns and reveal a limited role for retinal waves in forming ON and OFF circuits in the inner retina. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 20, 7672-7681.
连结：
Bassett, E.A., and Wallace, V.A. (2012). Cell fate determination in the vertebrate retina. Trends in neurosciences 35, 565-573.
连结：

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