1. 奈米氧化鋅大鼠肺部毒性研究: 鋅離子角色之探討
2. 奈米氧化鋅亞慢性呼吸暴露研究

阮泓慈

doi:10.6342/NTU.2011.02987

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1. 奈米氧化锌大鼠肺部毒性研究: 锌离子角色之探讨 2. 奈米氧化锌亚慢性呼吸暴露研究

1.Lung Toxicity with Zinc Oxide Nanoparticles: Study of Zinc Ion 2.Subchronic Toxicity of Zinc Oxide Nanoparticles by Inhalation in Rats

阮泓慈 , 硕士　　导师：郑尊仁　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU.2011.02987

奈米氧化锌微粒；锌离子；气管灌注；肺泡灌洗液；肺部发炎；蒸发/冷凝法；呼吸暴露； zinc oxide nanparticles ； zinc ion ； intratracheal instillation ； bronchoalveolar lavage fluid ； lung inflammation ； subchronic exposure

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摘要 │ 参考文献 (88) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

part1
奈米氧化锌为新型的无机材料，被应用於陶瓷、化工、光学、化妆品、药品以及农药等领域。目前关於奈米氧化锌的呼吸毒理学研究仍着重於粒径大小与毒理作用间的探讨。奈米氧化锌本身为可溶性物质，其造成的累积毒性与溶解於动物体内所产生的锌离子是否会对於毒性造成影响目前尚未厘清，因此有必要做更进一步的研究。
过去已有许多锌离子的侦测方法，但如何分离奈米氧化锌溶液中氧化锌微粒与锌离子，进而侦测锌离子含量，则是本次实验亟欲开发的侦测方法，本实验根据史托克定律计算微粒於流体中所受力之大小推算出离心力大小，成功分离奈米氧化锌溶液中氧化锌微粒与锌离子。并利用该方法进一步分析实验动物肺泡灌洗液中总锌以及锌离子浓度，探讨暴露後大鼠之肺部毒性效应。
本研究配制浓度为10mg/ml的奈米氧化锌溶液，以气管灌注的方式令健康大鼠暴露奈米氧化锌，将实验动物分为五组，分别为暴露後6小时牺牲 (暴露组-1, n=6)、 暴露後24小时牺牲 (暴露组-2, n=6), 暴露後48小时牺牲 (暴露组-3, n=6)、暴露後72小时牺牲 (暴露组-4, n=6)以及控制组 (气管灌注PBS, n=8)。并侦测急性暴露肺泡灌洗液後总锌含量与锌离子含量，探讨与肺部发炎反应间的相关性。
结果发现，在大鼠肺中锌离子与总锌浓度呈现正相关的趋势 (r=0.98)，随着暴露後时间的增加两者浓度皆有上升，且总锌浓度 (77.08±127.56 μg/L)与锌离子浓度 (31.72±67.61 μg/L)皆於暴露後48小时达到最大值，接着有恢复的情况。暴露组的嗜中性球百分比、总细胞数、总蛋白质亦於暴露後48小时达到最大值并显着高於控制组 (p＜0.05)，在暴露後72小时有下降，与总锌、锌离子浓度有相同的趋势。系统性发炎指标的部分不论暴露後6, 24, 48或72小时牺牲，皆未发现系统性发炎反应。
奈米氧化锌暴露後於动物体内有二次流布的情形，本研究仅侦测肺泡灌洗液内的奈米氧化锌微粒浓度，未考虑残留於肺组织或巨噬细胞内的微粒，并无法有
效探讨锌离子所扮演的角色，为本次研究限制。本研究首度尝詴於不同时间点侦测其发炎反应，并与其总锌含量与锌离子含量做比较，发现暴露後48小时其发炎反应与锌浓度具相关性。其机制可能与暴露後48小时微粒已自细胞中释出，故该时间点肺泡灌洗液内浓度较可反应真实状况有关，但相关机转仍需进一步研究证明。
part2
奈米氧化锌为新型的无机材料，被应用於陶瓷、化工、光学、化妆品、药品以及农药等领域，虽已有许多研究证实奈米氧化锌之毒性，但目前关於奈米氧化锌的呼吸毒理学研究仍着重於急性毒性作用探讨。奈米氧化锌本身为可溶性物质，其进入动物体後是否会持续的累积并产生毒性，目前尚未厘清，因此有必要对奈米氧化锌进入动物体内之亚慢性毒性作用更进一步的研究。
本实验室过去已利用蒸发/冷凝法产生奈米氧化锌微粒进行急性呼吸暴露研究，而本研究利用这套系统进行亚慢性呼吸暴露，将大鼠置於全身性暴露腔内暴露於奈米氧化锌下两周 (5小时/天、5天/周)。实验动物分为六组，分别为暴露後1天牺牲 (暴露组-5；n=6、控制组-5；n=4)、暴露後7天牺牲 (暴露组-6；n=6、控制组-6；n=4)、暴露後30天牺牲 (暴露组-7；n=6、控制组-7；n=4)，其中控制组为吸入奈米产生器经HEPA过滤之乾净空气。牺牲後采集血液样本分析全血中的血球数目、以及血清中的乳酸脱氢酵素以及总蛋白质含量的分析，并采集肺泡灌洗液进行肺部伤害指标分析，包含总细胞数、嗜中性球、乳酸脱氢酵素、总蛋白质含量的分析以及肺部组织病理检验。
本研究使实验动物暴露於2.66×06颗/立方公分，粒径为51.47 nm的奈米氧化锌下，发现经过两周的连续暴露後24小时，暴露组体重 (313.33±16.33g)显着低於控制组 (350±24.49g)，且伴随着总细胞数 (3.47×105±6.02×104)、嗜中性球比率 (31.92±8.96%)、总蛋白质 (0.52± 0.13 mg/ml)的上升，代表仍有急性发炎反应发生，而该发炎反应可於暴露後30天完全回复，在组织病理部分亦有相同的结果。
目前已有许多奈米微粒产生方法，而本研究可成功的在暴露的两周内维持单一粒径且高浓度的奈米氧化锌产生，故可首度探讨奈米氧化锌之亚慢性毒理反应。而健康大鼠连续暴露奈米氧化锌两周後，发现其肺部急性发炎反应仍持续，与过去研究中发现暴露後会产生耐受性的结果不同。於暴露後7天发炎指标比起控制组有下降的趋势，到了暴露後30天与控制组已无显着差异，显示暴露奈米氧化锌产生的发炎为可恢复性反应。
本研究为奈米氧化锌长时间连续暴露之先驱研究，由於目前仍无奈米氧化锌长期连续暴露相关研究，故先以较大剂量观察其不良健康效应，但高浓度的暴露无法反应实际情况为本次研究限制。本研究发现经过两周的连续暴露後，实验动物仍有急性发炎反应，且发炎反应可於暴露後30天回复。而暴露後造成的长期不良影响，需组织病理更进一步的探讨，以厘清相关机制。

并列摘要〈TOP〉

part1
Zinc oxide nanoparticles have been widely used in the manufacturing for ceramics, chemicals, cosmetics, pharmaceuticals and pesticides. Previous studies have shown that the toxicity of non-soluble nanoparticles is linked with particle size and surface area. Zinc oxide nanoparticls can be dissolved in liquid and the toxicity is resulted from zinc ions in in vitro studies. However, it is not clear about the role of zinc ion in animal studies.
Several methods to detect zinc ions have been used, but yet not clearly validated. In this study, we developed a centrifugation method to separate zinc ion and zinc oxide nanoparticles. Subsequently, we used this method to investigate the association between total zinc level, zinc ion level and lung inflammation in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) in SD rats treated with zinc oxide nanoparticles.
SD rats were exposed to zinc oxide nanoparticles with intratracheal instillation (10mg/ml) then sacrificed ar 6 hr (exposure-1, n=6), 24 hr (exposure-2, n=6), 48 hr (exposure-3, n=6), and 72 hr (exposure-4, n=6). PBS was used as controls (control, n=8). We collected bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood to analysis the lung inflammation markers, total number of cells, proportion of neutrophils, total zinc and zinc ion level to investigate the association between zinc level and lung inflammations.
We found total zinc levels were highly associated with zinc ion level (r=0.98). Both total zinc (77.08±127.56 μg/L) and zinc ion (31.72±67.61 μg/L) had a peak level at 48 hr post-exposure. The inflammation markers level also reached the maximum level at 48 hr post-exposure (p＜0.05) then decreased at 72 hr. But systemic inflammations were not increased after exposure.
Our results suggest zinc oxide nanoparticles may relocate after exposure into lung parenchymal tissue then reenter into the luminal side of the airway. The limitation of our study is that only BALF was used to determine the zinc levels. This may explain why we only detect an association between zinc levels and lung inflammation at 48 hr. This pioneer study shed some light on the complicated issues about the toxicity of zinc oxide nanoparticles in animals. Further studies are needed to elucidate the exact toxicological mechanism of zinc oxide nanoparticles.
part2
Zinc oxide nanoparticles have been widely used in the manufacturing for ceramics, chemicals, cosmetics, pharmaceuticals and pesticides. In previous studies, the acute toxicity of zinc oxide nanoparticles has been investigated. However, the data about subchronic toxicity for zinc oxide nanopaticles were limited.
Our lab has successfully constructed a nanopaticle generation system and exposed animals for acute toxicity. In this study, we used this system to investigate the zinc oxide subchronic toxicity on lung inflammation and injuries. The SD rats were exposed for 2 weeks (5 hr/day, 5 day/week) then sacrificed at 1 day (exposure-5, n=6；control-5, n=4), 7 day (exposure-6, n=6；control-6, n=4), and 30 day (exposure-7, n=6；control-7, n=4). We collected bronchoalveolar lavage to determine the lung inflammation including total number of cells, proportion of neutrophils and protein. Histopathological examination was also performed.
Zinc oxide nanoparticles were produced in a furnace system and SMPS was used to monitor the size and number concentrations of particles. The average concentration during exposure was 51.47nm at 2.66×106 particle/cm3. The inflammation markers including netrophils% (31.92±8.96%), total cells (3.47×105±6.02×104) and total protein (0.52± 0.13 mg/ml) at 24 hr post-exposure increased significantly as compared to the control group (p＜0.05). The inflammation decreased at 7 days then become no difference from the control group.
In this study, we have performed a subchronic inhalation studies with high concentrations and mono-dispersed zinc oxide nanoparticles. An acute but reversible inflammatory were observed. Further histological studies are needed to assess the subchronic toxicity of zinc oxide nanoparticles.

参考文献 ( 88 ) 〈TOP〉

Oberdorster G., Oberdorster E., and Oberdorster J., Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environ Health Perspect, 2005. 113(7): p. 823-39.
连结：
2. Nel A., Xia T., Madler L., and Li N., Toxic potential of materials at the nanolevel. Science, 2006. 311(5761): p. 622-627.
连结：
3. Service R. F., Nanotoxicology: Nanotechnology grows up. Science, 2004. 304(5678): p. 1732-1734.
连结：
4. Wiesner M. R., Lowry G. V., Alvarez P., Dionysiou D., and Biswas P., Assessing the risks of manufactured nanomaterials. Environ Sci Technol, 2006. 40(14): p. 4336-45.
连结：
6. Xia T., Kovochich M., Brant J., Hotze M., Sempf J., Oberley T., Sioutas C., Yeh J. I., Wiesner M. R., and Nel A. E., Comparison of the abilities of ambient and manufactured nanoparticles to induce cellular toxicity according to an oxidative stress paradigm. Nano Lett, 2006. 6(8): p. 1794-807.
连结：

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