探討T細胞在嚴重藥物副作用中的致病角色:卡巴西平所引起史帝文生強生症候群的T細胞受器分子分析和功能性分析

柯泰名

doi:10.6342/NTU.2011.03411

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探讨T细胞在严重药物副作用中的致病角色:卡巴西平所引起史帝文生强生症候群的T细胞受器分子分析和功能性分析

The pathogenic role of T cells in severe adverse drug reactions: A molecular and functional analysis of T cell receptor repertoire in patients with Carbamazepine-induced Stevens-Johnson Syndrome

柯泰名 , 博士　　导师：陈垣崇　　共同指导教授：洪舜郁

英文 DOI： 10.6342/NTU.2011.03411

药物过敏； T细胞受器；人类白血球抗原；互补决定区段；史帝文生强生症候群；毒性表皮坏死松解症； Drug hypersensitivity ； TCR ； HLA ； CDR3 ； Stevens-Johnson syndrome ； toxic epidermal necrolysis

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摘要 │ 参考文献 (116) │ 国际计量

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Drug hypersensitivity remains a major clinical problem. Stevens-Johnson syndrome (SJS) and the related disease toxic epidermal necrolysis (TEN) are life-threatening drug hypersensitivities with robust immune responses to drugs. Despite the strong genetic association between HLA-B*1502 and carbamazepine (CBZ)-induced SJS/TEN, it is not known whether particular T-cell receptor (TCR) repertoires participate in the recognition of small drug-peptide-HLA complexes in T cell-mediated drug hypersensitivity. Using the strong HLA predisposition in CBZ-SJS as a model, we studied the diversity of the TCR repertoire involved in drug hypersensitivity. Upon in vitro CBZ stimulation, CBZ-specific CD8+ T cells isolated from CBZ-SJS patients could be expanded, activated with release of interferon-γ and granulysin, and exhibited strong cytotoxicity. CDR3 spectratyping of drug-enriched CD8+ T cells revealed common, restricted TCR repertoire usages that were VB-11 skewed in all 8 CBZ-SJS patients examined. CDR3 sequence analysis confirmed this oligoclonality and identified VB-11-ISGSY as the most predominant clonotype. This clonotype was present in 16 of 19 (84%) SJS patients, absent in all 17 tolerant patients, and present at low frequency in normal individuals (4 of 29, 14.8%); all study subjects were HLA-B*1502 carriers. Moreover, CBZ-specific cytotoxicity could be primed in vitro in those normal individuals with disease-specific clonotypes; this cytotoxicity could be blocked by an anti-TCR VB-11 antibody. Thus, this study establishes the key role of the T cell receptor in the pathogenic mechanism of SJS/TEN, explains why some HLA-B*1502 positive individuals are tolerant to CBZ, and provides a potential therapeutic target for SJS/TEN.

参考文献 ( 116 ) 〈TOP〉

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Beeler, A., Engler, O., Gerber, B. O. & Pichler, W. J. (2006). Long-lasting reactivity and high frequency of drug-specific T cells after severe systemic drug hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol 117, 455-462.
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