訊息設限與測量誤差下之復發事件分析

游翔

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讯息设限与测量误差下之复发事件分析

Recurrent event data analysis with informative censoring and measurement error

游翔 , 博士　　导师：郑又仁;王清云　　

英文

复发事件资料；讯息设限；测量误差； Recurrent event data ； Informative censoring ； Measurement error

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摘要 │ 参考文献 (213) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

复发事件 (recurrent event) 在长期追踪以及临床实验中是相当常见的资料型态。对於复发型资料分析而言，实验者通常对共变数因子 (covariates) 对复发事件的频率函数(rate function)的影响感到兴趣。文献中有许多统计方法可用於估计共变数因子对频率函数的影响 (effect)，但大多需要设限时间独立(independent censoring)以及共变数测量值准确等假设。然而，在真实资料分析中，复发事件可能被其他事件 (例如:死亡) 中止而违反设限时间独立之假设。此种情况，我们称之为讯息设限 (informative censoring)。此外，共变数因子的测量值可能受限於测量误差 (measurement errors) 而需要被校正。本篇论文主要提出半母数估计方法，在讯息设限和共变数因子有测量误差的情况下，对复发型资料的共变数因子进行回归分析。本论文总共分为两部分: 第一部分探讨单一复发事件 (univariate recurrent event) 的估计方法。我们利用共享脆弱模型 (shared frailty model)来解释讯息设限和复发事件之间的关联性以及发生於同一人之事件的相关性。详细而言，假设当脆弱变数 (frailty variable) 给定之後，复发事件服从一个普瓦松过程，其强度函数为一共享脆弱模型，且不假定脆弱变数的分配。在共变数和测量误差通同时服从常态分配的假设下，我们提出回归校正法(regression calibration approach)和动差校正法(moment corrected approach) 去修正测量误差在回归参数估计中造成的偏误。此两种方法皆属於有母数校正方法且需要重复测量资料 (replicated data) 去估计测量误差的变异数 (variance)。在第二部分，我们将第一部份的方法延伸到多变量复发事件 (multivariate recurrent event data) 分析。在此类资料中，研究者会对两种类型以上的复发事件同时感到兴趣。另外，我们考虑的情况为:每个样本都有一个不偏测量值(surrogate)，但只有一部分的样本有工具变数 (instrumental variable)。重复测量资料和验证资料 (validation data)皆不可得。我们假设不同类型复发事件的频率函数服从不同的共享脆弱模型，其中脆弱变数用来描述讯息设限和复发事件之间的关联以及不同复发事件之间的相关性。为修正测量误差，我们提出两个无母数校正方法(non-parametric correction approaches)去估计回归参数。第一个无母数校正方法只用工具变数可得之部份样本来进行估计。为增进估计效率，我们提出第二个校正方法将其余的样本也纳入估计。不同於第一部分，第二部分之方法不需要普瓦松过程的假设以及共变数和测量误差的分配假设 (distributional assumption)。在估计过程中，我们亦不假定脆弱函数之分配。在两个部分中，我们分别对本文提出之估计统计量建立大样本理论，且利用模拟实验来检查估计量的表现。最後，我们将本文提出之估计方法套用到硒与癌症预防之双盲实验资料 (the Nutritional Prevention of Cancer trial)，估计硒的补充对预防鳞状细胞癌 (squamous cell carcinoma) 和 基底细胞癌 (basal cell carcinoma)的复发之效用。

并列摘要〈TOP〉

Recurrent event data are frequently observed in many longitudinal and clinical studies. In the literature, various methods have been proposed to analyze covariate effects on the occurrence rate of a recurrent event, yet these methods usually require the assumption of independent censoring and accurately measured covariates. However, in many real data applications, informative censoring occurs when the recurrent event process is stopped by some terminal events that are related to the recurrent event (e.g. death). Additionally, the covariates could be measured with errors and need to be corrected. In this doctoral dissertation, we develop semi-parametric estimation to deal with informative censoring and measurement errors for recurrent event data. This dissertation contains two works. In the first work, we propose two approaches to estimate regression parameters for univariate recurrent event data in the presence of informative censoring and measurement errors. Explicitly, we impose a shared frailty model on the intensity function of a Poisson process to characterize the informative censoring and the dependence of the events within a subject without specifying the frailty distribution. To estimate the regression parameters, a regression calibration method and a moment corrected method are proposed for adjusting measurement errors. Both methods are referred to as the parametric correction because they assume that the underlying covariates and error terms are normally distributed. Moreover, the replicated data is needed to estimate the measurement error variance. In the second work, we extend the first work to accommodate informative censoring and measurement errors in multivariate recurrent event data, in which more than one type of events is of interest. Also, we consider a situation that a surrogate is available for all subjects but an instrumental variable is obtained only for a fraction of subjects. No replicated data or a validation set is available. To formulate the dependence of the informative censoring on the recurrent event processes, a shared frailty model is imposed on the rate function for each type of recurrent event, where the frailty distribution is unspecified. The shared frailty model also characterizes the association among different types of recurrent events. For regression parameter estimation, we first construct a simple correction approach, in which only subjects with an observed instrumental variable are involved in the estimation. To gain the efficiency of the simple correction estimator, we further develop a new correction approach to incorporate the information from the whole cohort. Distinct from the approaches in our first work, the approaches in the second work require neither the assumption of a Poisson process nor the distributional assumption of the underlying covariates and measurement errors. The asymptotic properties of the four proposed estimators are established. The performance of all proposed methods is investigated through simulation studies. We illustrate the proposed methods with the Nutritional Prevention of Cancer data, which aims to assess the effect of plasma selenium supplement on recurrences of squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma.

参考文献 ( 213 ) 〈TOP〉

Amorim, L. D. and Cai, J. (2015). Modelling recurrent events: a tutorial for analysis in epidemiology. International journal of epidemiology 44, 324–333.
连结：
Andersen, P. K. and Gill, R. D. (1982). Cox’s regression model for counting processes: a large sample study. The Annals of Statistics 10, 1100–1120.
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Armstrong, B. (1985). Measurement error in the generalised linear model. Communications in Statistics-Simulation and Computation 14, 529–544.
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Balakrishnan, N. and Peng, Y. (2006). Generalized gamma frailty model. Statistics in Medicine 25, 2797–2816.
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Buonaccorsi, J. (2010). Measurement error: models, methods, and applications. Chapman and Hall/CRC, New York.
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