滯留時間校準、去噪與化合物辨識在代謝體學上之應用

何宗融

doi:10.6342/NTU.2011.02371

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滞留时间校准、去噪与化合物辨识在代谢体学上之应用

Alignment, Denoising, and Identification in Metabolomics

何宗融 , 硕士　　导师：曾宇凤　　

繁体中文 DOI： 10.6342/NTU.2011.02371

毛细管电泳；高效液相层析仪；紫外光检测器；滞留时间校正；液相层析质谱仪；去背；波峰撷取；代谢体学；毒物筛检； correlation optimized warping ； capillary electrophoresis ； high performance liquid chromatography ； UV detector ； retention time alignment ； liquid chromatography/mass spectrometry ； background subtraction ； peak picking ； metabolomics ； toxicological screening

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摘要 │ 参考文献 (38) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

本篇论文呈现两套我们研发的演算法,用来解决侦测小分子讯号时面临的计算问题，它们是由代谢体学和毒物筛检的应用发展而来。
在本篇论文的第一个部分，我们发展一套用於紫外光检测器之层析图谱校正工具－Chromaligner，它可以校正多种层析法的滞留时间(retention time)，且执行速度比传统correlation optimized warping (COW)演算法快。代谢体学(metabolomics)分析上常用之层析法包含毛细管电泳及高效液相层析仪等。毛细管电泳因其分析所需之样品量及有机溶媒消耗量较少，是一种绿色环保层析分析法，且分析物分离效率高，但缺点为滞留时间再现性较差。高效液相层析仪有系统稳定性佳、分析结果再现性高之优点，但在梯度冲提时易发生滞留时间偏移。倘若样本内包含多元化合物，层析图谱之滞留时间偏移将导致化合物之辨识错误率提高，因此需要发展滞留时间校正工具。现有的校正工具大多为质谱仪设计，无法校正紫外光检测器之图谱资料。然而质谱仪费用昂贵，许多实验单位仍以紫外光检测器作为主要分析方式。Chromaligner为紫外光检测器之资料提供滞留时间校正之解决方案。Chromaligner藉设定约束条件之层析图谱校准法来解决波峰偏移问题。使用者收集完层析图谱并定义一组作为约束条件之波峰後，Chromaligner使用这些定义好之波峰配合COW演算法来校正图谱。Chromaligner之执行速度比传统COW演算法快总波峰数之平方倍，可大量加速图谱校正。Chromaligner同时可藉由已知成分之波峰校正出最佳结果，以利化学剂量学之分析。Chromaligner已建置在网路上，提供使用者免费使用线上校正层析图谱滞留时间，网址如下：
http://cmdd.csie.ntu.edu.tw/~chromaligner
在本篇论文的第二个部分，我们发展一个全新的去噪(denoising)和波峰撷取(peak picking)演算法－TIPick，它能够自动在复杂的液相层析飞行时间式质谱仪(Liquid Chromatography - Time of Flight)样本中，精确、灵敏地侦测出标的化合物。在毒物筛检(toxicological screening)和代谢体学的研究中，液相层析飞行时间式质谱仪是一套重要的分析技术。TIPick的优点在於不假设化合物峰形之情况下能准确撷取到各种波峰，例如拖尾峰(tailing peaks)、低强度的波峰(low-intensity peaks)与分裂峰(split peaks)。分裂峰通常是由侦测器饱和(instrumental saturation)或去背演算法造成。TIPick包含了去背(background subtraction)与波峰撷取(peak picking)这两个主要步骤。TIPick藉由去背消除已存在空白注射(blank injections)之化合物讯号，并使用图谱波峰(chromatographic peak)之时间长度与强度(intensity)特性，去除杂讯并撷取波峰。另外，TIPick利用重复分析之实验资料(duplicates)增强讯噪比(signal-to-noise ratio)，有效提高波峰侦测之能力。TIPick会对指定之荷质比(target mass-to-charge ratio)自动产生萃取离子层析图(extracted ion chromatogram)，协助研究人员从复杂的混合物中测定特定化合物讯号。TIPick会自动产生样本之总峰表(total peak table)，作为分析依据或为後续提供可能的客制化分析。TIPick成功建立了国立台湾大学代谢体核心实验室标准品之资料库，并应用在毒物筛检上，为复杂的液相层析飞行时间式质谱仪图谱分析提供一个高灵敏度之标的化合物侦测演算法。

并列摘要〈TOP〉

This dissertation presents two developed algorithms for solving computational problems of detecting small molecules in the field of metabolomics analysis and toxicological screening.
In the first part of this dissertation, we present the tool － Chromaligner, which is a tool for chromatogram alignment to align retention time for chromatographic methods coupled to spectrophotometers such as high performance liquid chromatography and capillary electrophoresis for metabolomics works. Chromaligner resolves peak shifts by a constrained chromatogram alignment. For a collection of chromatograms and a set of defined peaks, Chromaligner aligns the chromatograms on defined peaks using correlation optimized warping (COW). Chromaligner is faster than the original COW algorithm by k2 times, where k is the number of defined peaks in a chromatogram. It also provides alignments based on known component peaks to reach the best results for further chemometric analysis.
In the second part of this dissertation, we present the tool － TIPick. Liquid Chromatography - Time of Flight mass spectrometry has become an important technique in toxicological screening and metabolomic analysis. We hereby provide an effective algorithm, TIPick, for target analysis to accurately and sensitively detect target compounds in complex samples. TIPick comprises two major steps: background subtraction and peak picking. By subtracting the blank chromatogram, TIPick is able to eliminate chemical signals appearing in blank injections. TIPick utilizes the length and intensity of chromatographic peaks to perform peak enhancement and peak picking; thus, it is able to detect low-intensity or split peaks that may arise from either instrumental saturation or a mathematical background subtraction algorithm. TIPick is able to detect all peaks even the tailing or fronting peaks without pre-assuming peak shape. Furthermore, TIPick uses duplicate injections to enhance the signals of peaks, which improves peak detection power. TIPick can generate the extracted ion chromatograms for target m/z and automatically provide the total peak table of the sample. TIPick has successfully constructed the NTU MetaCore standard library and facilitated toxicological screening.

参考文献 ( 38 ) 〈TOP〉

[1] V. Cianchino, C. Ortega, G. Acosta, L. D. Martinez, and M. R. Gomez, "Fingerprint analysis and synthetic adulterant search in Hedera helix formulations by capillary electrophoresis," Pharmazie, vol. 62, pp. 262-5, Apr 2007.
连结：
[2] A. Nordstrom, G. O'Maille, C. Qin, and G. Siuzdak, "Nonlinear data alignment for UPLC-MS and HPLC-MS based metabolomics: quantitative analysis of endogenous and exogenous metabolites in human serum," Anal Chem, vol. 78, pp. 3289-95, May 15 2006.
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[3] C. Christin, A. K. Smilde, H. C. J. Hoefsloot, F. Suits, R. Bischoff, and P. L. Horvatovich, "Optimized Time Alignment Algorithm for LC-MS Data: Correlation Optimized Warping Using Component Detection Algorithm-Selected Mass Chromatograms," Analytical Chemistry, vol. 80, pp. 7012-7021, 2008.
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[4] N. Hoffmann and J. Stoye, "ChromA: signal-based retention time alignment for chromatography-mass spectrometry data," Bioinformatics, vol. 25, pp. 2080-1, Aug 15 2009.
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[5] M. E. Monroe, N. Tolic, N. Jaitly, J. L. Shaw, J. N. Adkins, and R. D. Smith, "VIPER: an advanced software package to support high-throughput LC-MS peptide identification," Bioinformatics, vol. 23, pp. 2021-3, Aug 1 2007.
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