M1巨噬細胞對於p53突變型肺腺癌細胞的抑癌作用

顧效羽

doi:10.6342/NTU201900481

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M1巨噬细胞对於p53突变型肺腺癌细胞的抑癌作用

The anti-tumor effect of M1 macrophage on mutant p53 in lung adenocarcinoma cells

顾效羽 , 硕士　　导师：俞松良　　

英文 DOI： 10.6342/NTU201900481

非小细胞肺癌； M1巨噬细胞； p53 ；致癌基因； β型干扰素； Non-small cell lung cancer ； M1 Macrophage ； p53 ； Oncogene ； IFN-β

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摘要 │ 参考文献 (104) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

肿瘤相关巨噬细胞分群在肿瘤微环境中扮演着关键的角色。其中，M1巨噬细胞(M1 Macrophage, M1)具有抑制肿瘤的能力。另一方面，转录因子p53的突变会使p53从原先的抑癌基因转变成致癌基因，而这种突变亦广泛地在人类肿瘤中被发现。实验室先前研究已知M1会透过促进正常p53堆积，使带有野生型p53的A549肺癌细胞经由自噬作用而凋亡，但对於具有突变型p53的肿瘤细胞是否有抑制效果仍未知。
首先我们利用p53缺失的非小细胞肺癌细胞株H1299，分别转送突变型p53-R175H和p53-R273H，接着以THP-1单核球细胞株分化成的M0、M1巨噬细胞，个别收集巨噬细胞培养液(condition medium, CM)後，以CM培养H1299细胞进行後续实验。我们发现M1 CM培养能够降低突变型p53所促进的细胞迁移与增生能力，在克隆形成试验中，M1 CM具有减少克隆数量的能力。而在带有内生突变型p53的细胞株H1975(p53R273H)和CL1-0 (p53R248W)中，M1 CM对於细胞同样具有抑制克隆形成的效果，并且我们发现突变型p53的mRNA和蛋白质表现皆在M1 CM培养後下降。另以p53静默试验减少表现细胞中突变型p53之後，也确认细胞生长能力会受到突变型p53表现减少而降低。在M1 CM组别中，我们发现突变型p53 mRNA有较高的降解率，同时也观察到结合在p53 mRNA 3’UTR上维持mRNA稳定的调控蛋白－Wig-1表现亦在M1 CM培养组别中下降。为了找出M1 CM如何调控WIG-1，我们利用MetaCore分析M1 CM中的转录蛋白体(transcriptome) 并且找到IFN-β。以中和型IFN-β抗体添加在M1 CM中能有效使WIG-1和突变型p53所减少的表现回复，而以IFN-β培养细胞时，则能够降低WIG-1和突变型p53的表现。此外，我们还发现在缺乏3’UTR的转送突变型p53 H1299细胞株中，p53蛋白表现亦会受到M1 CM所抑制，同时伴随着蛋白质半衰期下降。显示了M1 巨噬细胞对於突变型p53有着多重的调控机制。
在本篇实验中，我们发现M1巨噬细胞透过增加突变型p53 mRNA和蛋白质降解减少突变型p53的表现，最终抑制了突变型p53的促癌能力。而M1 CM其中的IFN-β能透过抑制WIG-1表现，加速了mRNA的降解率，最终导致p53表现减少、促癌能力下降。

并列摘要〈TOP〉

Tumor-associated macrophages (TAMs) are critical factors for the plasticity in the tumor microenvironment. Among the TAMs subtypes, M1 macrophage (M1) has the anti-tumor capability. The well-known tumor suppressor p53 is frequently mutated in human cancers, leading to gain of the oncogenic functions. Our preliminary study showed that M1 macrophages are able to induce lung cancer cells apoptosis through stabilizing p53 protein. However, the effects of M1 macrophage on mutant p53 are still unclear. 
   First, the mutant p53R175H and p53R273H were stably ectopic-expressed in H1299 cells, and then the cells were treated with conditioned medium (CM) from the THP-1-polarized M0 and M1 macrophages. In functional assays, M1 CM decreased the cell viability, cell proliferation, and both anchorage-independent and anchorage-dependent colony formations that were all elevated by mutant p53 in H1299 cells. On endogenous mutant p53 cells, M1 CM not only reduced the anchorage-dependent colony formation, but also decreased the mRNA and protein of mutant p53 in H1975(p53R273H) and CL1-0(p53R248W) cells. The cell growth abilities suppressed by silencing mutant p53 indicates the gain-of-function of mutant p53 in H1975 and CL1-0 cells. Furthermore, the mutant p53 mRNA showed higher decay rate in M1 CM than in M0 CM treatment. We noticed that M1 CM also reduced WIG-1 expression, whose functions as a p53 mRNA stabilizer via binding 3’UTR of mRNA. To identify by which ligand-induced signaling reduces WIG-1, the transcriptome of M1 macrophage was analyzed with MetaCore and IFN-β was identified. Indeed, neutralizing IFN-β could reverse the decrease of WIG-1 and p53 caused by M1 CM. Otherwise, IFN-β addition suppressed mutant p53 and WIG-1 expression. However, the expression of exogenous mutant p53 lacking 3’UTR is still reduced by M1 CM in H1299 cells. Here, we presented the data revealing that p53R175H protein has shorter half-life in M1 CM compared to M0 CM. Collectively, the results demonstrated the complex influences of M1 macrophages on mutant p53. 
This study showed that M1 macrophages suppress the oncogenic functions of mutant p53 by inhibiting p53 via accelerating p53 decay at mRNA and protein levels. Obviously, IFN-β in M1 CM is a key mediator which down-regulates WIG-1 expression, following accelerated the decay rate of mutant p53, finally decreased the mutant p53 expression and cell malignancy.

参考文献 ( 104 ) 〈TOP〉

1. Ferlay J SI, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F.: GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase. no. 11 [Internet], 2013
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 68:7-30, 2018
3. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM: Lung Cancer. New England Journal of Medicine 359:1367-1380, 2008
4. Linnoila I: Pathology of non-small cell lung cancer. New diagnostic approaches. Hematology/oncology clinics of North America 4:1027-1051, 1990
5. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 11:39-51, 2016

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