TDP-43在哺乳動物脊髓運動神經元的生理功能和病理功能缺失中所扮演的角色

武蓮絲

doi:10.6342/NTU.2013.01344

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TDP-43在哺乳动物脊髓运动神经元的生理功能和病理功能缺失中所扮演的角色

Physiological Function and Pathological Dysfunction of TDP-43 in Mammalian Spinal Cord Motor Neurons

武莲丝 , 博士　　导师：沈哲鲲　　

英文 DOI： 10.6342/NTU.2013.01344

TAR去氧核糖核酸结合酶-43 ；肌萎缩性脊髓侧索硬化症；蛋白质稳定性；细胞凋亡；脊髓运动神经元细胞；基因剔除；运动神经元缺失； TDP-43 ； ALS ； Protein Stability ； Apoptosis ； Spinal Motor Neuron Cells ； Gene Knock-out ； Motor Neuron Loss

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摘要 │ 参考文献 (194) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

TDP-43〈TAR去氧核糖核酸结合酶-43〉为Tardbp基因所转译的多功能RNA与DNA结合蛋白，近几年在许多具有泛素沉淀物堆积的神经退化性疾病中，发现主要的疾病蛋白为TDP-43。目前至少九个基因突变与TDP-43泛素沉淀物堆积的运动神经元退化性疾病(俗称渐冻人，Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)相关，包含Tardbp基因本身，在ALS病人中，约有三十几个胺基酸突变被发现在Tardbp基因上，然而其致病机转仍然未知。於小鼠运动神经元细胞株中，表现野生型〈wild type〉或突变型〈mutant〉人类TDP-43蛋白造成显着的细胞凋亡，此现象并没有在其他神经元细胞株或纤维母细胞株中发现；此外，表现相同浓度的野生型及突变型人类TDP-43质体DNA，突变型TDP-43在老鼠运动神经元细胞中造成较高的细胞死亡率，由实验结果得知此现象与突变型TDP-43蛋白本身相对於野生型TDP-43蛋白拥有较高的稳定度相关。为更进一步了解TDP-43蛋白的生理功能，我们利用基因标靶技术剃除小鼠体内TDP-43蛋白的表现，缺少TDP-43蛋白表现的小鼠死於胚胎着床时期，约胚胎期三点五至六点五天，观察基因剔除小鼠囊胚〈blastocysts〉显示外观正常但无法於体外培养的情形下正常成长成内细胞团〈Inner cell mass〉，为了研究TDP-43代谢异常在ALS疾病中扮演的角色，我们利用条件性基因标靶技术於小鼠运动神经元细胞中专一性剃除小鼠TDP-43基因表现，此小鼠具有类ALS的症状，例如运动神经元退化症的驼背、运动失能、肌肉萎缩、运动神经元缺失及神经胶细胞增生等等，泛素蛋白更显着地堆积在脊髓运动神经元内。根据细胞实验和TDP-43蛋白过度表现之小鼠模式所得到的结果，我们推测TDP-43基因突变会导致TDP-43蛋白稳定性增加，进而使突变型TDP-43蛋白量增加，运动神经元细胞株中对於TDP-43蛋白量具有较低的耐受性，因而在ALS疾病里造成运动神经退化及病变；全身性剃除TDP-43蛋白表现的小鼠模式中，显示TDP-43蛋白为体外培养内细胞团生长所必须，脊髓运动神经元内专一性剔除TDP-43表现的小鼠模式中，显示TDP-43在哺乳类脊髓运动神经元长期生存扮演重要的角色，TDP-43蛋白缺失可能为造成具有TDP-43蛋白病变的ALS疾病中神经退化的主要原因。

并列摘要〈TOP〉

TDP-43, a multi-functional DNA/ RNA-binding protein encoded by the TARDBP gene, has emerged as a major patho-signature factor of the ubiquitinated intracellular inclusions (UBIs) in the diseased cells of a range of neurodegenerative diseases. Mutations in at least 9 different genes including TARDBP have been identified in ALS with TDP-43 (+)-UBIs. Thus far, the pathogenic role(s) of the more than 30 ALS-associated mutations in the TARDBP gene has not been well defined. By transient DNA transfection studies, we show that exogenously expressed human TDP-43 (hTDP-43), either wild type (WT) or 2 different ALS mutant (MT) forms, could cause significantly higher apoptotic death rate of a mouse spinal motor neuron-like cell line (NSC34) than other types of cells, e.g. mouse neuronal Neuro2a and human fibroblast HEK293T cells. Furthermore, at the same plasmid DNA dose(s) used for transfection, the percentages of NSC34 cell death caused by the 2 exogenously expressed hTDP-43 mutants are all higher than that caused by the WT hTDP-43. Significantly, the above observations are correlated with higher steady-state levels of the mutant hTDP-43 proteins as well as their stabilities than the WT. To understand the physiological functions of TDP-43 in vivo, we have used gene targeting approach to disrupt the expression of TDP-43 in mouse. Loss of the TDP-43 expression results in peri-implantation lethality of mice between embryonic day (E) 3
3.5 to 6.5. Blastocysts of the homozygous Tardbp null mutants are morphologically normal but exhibit defective outgrowth of the inner cell mass (ICM) cells in vitro. Further emphasized the role of the mismetabolism of TDP-43 in the pathogenesis of ALS is addressed by the conditional mouse gene targeting approach, we show that mice with inactivation of the Tardbp gene in the spinal cord motor neurons (HB9:Cre-Tardbplx/-) exhibit progressive and male-dominant development of ALS-related phenotypes including kyphosis, motor dysfunctions, muscle weakness/ atrophy, motor neuron loss, and astrocytosis in the spinal cord. Significantly, ubiquitinated proteins accumulate in the TDP-43-depleted motor neurons of the spinal cords of HB9:Cre–Tardbplx/– mice with the ALS phenotypes. Based on the data of cell culture experiments and HB9-hTDP-43 transgenic mice, we suggest that one major common consequence of the different ALS-associated TDP-43 mutations is the stabilization of the hTDP-43 polypeptide. The resulting elevation of the steady state level of hTDP-43 in combination with the relatively low tolerance of the spinal motor neurons to the increased amount of hTDP-43 lead to the neurodegeneration and pathogenesis of ALS, and of diseases with TDP-43 proteinopathies in general. The EIIa:Cre–Tardbplx/lx Mice provides genetic evidence for the in vivo role of TDP-43 as an essential gene for the viability and expansion of ICM cells of the implanting blastocysts. The study of HB9:Cre–Tardbplx/–mice not only establishes an important role of TDP-43 in the long term survival and functioning of the mammalian spinal cord motor neurons, but it also establishes that loss-of-TDP-43 function could be one major cause for neurodegeneration in ALS with TDP-43  proteinopathies.

参考文献 ( 194 ) 〈TOP〉

1. H. Y. Wang, I. F. Wang, J. Bose, C. K. Shen, Structural diversity and functional implications of the eukaryotic TDP gene family. Genomics 83, 130 (Jan, 2004).
连结：
2. Y. M. Ayala et al., Human, Drosophila, and C.elegans TDP43: nucleic acid binding properties and splicing regulatory function. J Mol Biol 348, 575 (May 6, 2005).
连结：
3. S. H. Ou, F. Wu, D. Harrich, L. F. Garcia-Martinez, R. B. Gaynor, Cloning and characterization of a novel cellular protein, TDP-43, that binds to human immunodeficiency virus type 1 TAR DNA sequence motifs. J Virol 69, 3584 (Jun, 1995).
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4. I. F. Wang, L. S. Wu, H. Y. Chang, C. K. Shen, TDP-43, the signature protein of FTLD-U, is a neuronal activity-responsive factor. J Neurochem 105, 797 (May, 2008).
连结：
5. C. Huang, P. Y. Xia, H. Zhou, Sustained expression of TDP-43 and FUS in motor neurons in rodent's lifetime. Int J Biol Sci 6, 396 (2010).
连结：

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