MiR-PathOgen: 以拓璞資訊方式分析基因與微核醣核酸調控之生物途徑

賴宜萍

doi:10.6342/NTU.2012.00908

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MiR-PathOgen: 以拓璞资讯方式分析基因与微核醣核酸调控之生物途径

MiR-PathOgen: An Analytical Algorithm to Characterize Affected Biological Functions from Messenger RNA and MicroRNA by Using Topology Information

赖宜萍 , 硕士　　导师：庄曜宇　　共同指导教授：高成炎

英文 DOI： 10.6342/NTU.2012.00908

生物途径分析；拓璞结构讯息；微核醣核酸与其目标基因的交互作用；微核醣核酸表现值；基因表现值； Pathway analysis ； Topology ； MicroRNA-target interaction ； MicroRNA expression ； mRNA expression

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摘要 │ 参考文献 (77) │ 国际计量

摘要〈TOP〉

藉由分析微阵列生物晶片产出的高通量基因体资料，探讨生物体内复杂的基因调控机制与癌症机转，已成为现今基因体医学研究的主流。由於在生物途径层次上进行分析较具有生物意义，目前的研究逐渐转往此方向分析。此外，因为上游基因在生物途径中的影响层面比在下游的基因来得重要，若能结合拓璞结构讯息，可能可以得到更具有生物意义的结果；然而，此新兴方向仍在初始发展阶段。另一方面，近年来的研究已知微核醣核酸广泛地在生物体中扮演关键角色，它会藉由抑制其目标基因的表现以调节细胞功能。虽然微核醣核酸与其目标基因的预测资料库已为数不少，但是结合微核醣核酸进行生物途径分析的方法却仍十分缺乏，至今尚无文献发表将微核醣核酸与其目标基因的交互作用直接加入生物途径共同进行分析的方法。因此，我们希望可以将微核醣核酸和基因的表现变化值结合拓璞结构讯息，在系统的层面进行生物途径分析，进一步了解癌症在生物体内的运作机制。
於此篇硕士论文中，我们提出一个新的方法，将微核醣核酸的调节加入生物途径中，新建一个包含微核醣核酸的生物途径资料库，进行基因体资料分析。此方法主要由三个演算法组成，分别为过度表现分析、影响因子分析，以及系统信任度三种方法，使用MATLABR软体建构，并命名为MiR-PathOgen。我们首先收集来自PID和BioCarta的生物途径资讯，加入来自miRecords 和TarBase经过生物验证的微核醣核酸与其调控基因的资讯，重建结合微核醣核酸的生物途径资料库。接着将有差异表现的微核醣核酸与基因以及它们的表现值输入资料库後，采用超几何分布进行过度表现分析和应用拓璞结构与表现值进行影响因子分析，最後再将两者结果使用系统信任度结合，得到一个整体分数用来作为排名依归，进而找出显着相关的生物途径。
在此研究中，影响因子分析的模拟结果证实此方法可以挑选出受到较上游的微核醣核酸或基因调控与较有讯息传递连结的生物途径；系统信任度显示此结合方法可以同时考虑每一条生物途径在过度表现分析与影响因子分析下的结果。分析实际癌症病患微阵列晶片资料的结果显示我们的方法可以找到受到一群微核醣核酸与基因正向或负向调控的相关生物途径，而这些生物途径已於文献中被证实与该人类癌症的相关性。由於同时考虑了微核醣核酸与基因在给定癌症上扮演的角色，MiR-PathOgen 具有较佳的可信赖性与可再现性，是一个不仅在基因层次同时也在微核醣核酸层次进行基因体资料分析的演算法。我们期望未来MiR-PathOgen可以应用在与癌症相关的生物途径分析，进一步了解生物系统内复杂的基因调控机制与癌症机转。

并列摘要〈TOP〉

Pathway analysis of high-throughput genomic data generated by microarray has been increasingly prevalent in exploring the underlying molecular mechanisms and complex cancer progression of biological systems. Considering that the upstream genes play more important roles than downstream genes do in signaling pathways, utilization of topology information may identify pathways that are more related to conditions being studied, but it is still in early stage and rather incomplete. In addition, even though microRNA has been reported to play a key role in diverse cellular functions by down-regulating its target mRNAs at the post-transcriptional level, only little research in pathway analysis incorporated with microRNA. Therefore, the purpose of this study is to improve the pathway analysis for a better understanding of underlying mechanisms by integrating microRNA and mRNA microarray profiling in a topology-based approach at the systems biology level.
An improved approach, named MiR-PathOgen, is developed as a MATLABR-based application. MiR-PathOgen consists of a reconstructed miRNA-integrated pathway database and three algorithms, including an over-representation analysis, an impact factor method and the reliability of a system. To construct a microRNA-integrated pathway database, we first collected pathway information from BioCarta and pathway interaction database, as well as a list of validated microRNA-gene interactions from miRecords and TarBase. Next, over-representation analysis was executed using hypergeometric distribution. The impact factor method incorporated several biological factors, such as regulatory relationship, gene positions and expression changes. Lastly, the results of above analyses were combined by concepts of the reliability of a system to conduct an overall score for pathway rankings. 
The simulation results of the impact factor analysis illustrated that this topology-based method was able to robustly report the pathways in condition of connected or central distributed microRNAs and genes with higher ranking. Also, the combination of the over-representation analysis and the impact factor analysis at the system level performed a reliable systematical transformation to identify significant pathways. Furthermore, applying our algorithms in three human datasets suggested that MiR-PathOgen is capable of identifying microRNA and gene activated pathways that were related to a given condition being studied. In summary, MiR-PathOgen is a reliable and reproducible pathway analysis tool to concurrently analyze microRNA and mRNA genomic data, which is beneficial for a better understanding of complex biological systems.

参考文献 ( 77 ) 〈TOP〉

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